Dans une charte du XIIIe siècle, Jourdain de Saissac, seigneur d'Hautpoul, accorde avantage aux habitants d'Hautpoul et du Mas qui borde la rivière Arnette.Ce « Mas Arnette » est peut-être, par déformation, à l'origine de Mazamet. D'autres hypothèses ont toutefois été avancées : Mas Aïmat (le mas aimé) ou Mas Tsamès (en Patois, le mas de Saint-Jacques, paroisse de Mazamet).Le premier document à employer la dénomination « Mazamet » pour désigner la bourgade, date du XVe siècle.
 

En 1462, Mazamet est déjà une ville avec forteresse et mur d’enceinte et comptera plus de cinq cent habitants dans les premières années du XVIe siècle.

Les guerres de religion

Hautpoul au Moyen-âge, puis Mazamet aux XVIe et XVIIe siècles, seront le théâtre de guerres de religion sanglantes. Les habitants de la région, au caractère dur et rebelle, éloignés de tout pouvoir central, sont séduits par l'esprit d'opposition et de tolérance de la Réforme Protestante, qui n'est pas sans réveiller le souvenir encore vif du catharisme.
 

Durant les guerres qui opposent catholiques et protestants, Mazamet est très tôt du côté de la Réforme et sert de « réserve de guerre » pour les protestants. Sous le règne d'Henri IV, elle connaît un répit de courte durée, mais la guerre reprend sous Louis XIII et Mazamet est détruite en 1628 par les armées du Prince de Condé.